1991年，48歲的三毛因子宮內膜肥厚，住進了台灣榮民總醫院。手術的第二天，在醫院的衛生間裡，三毛沒有留下隻言片語，匆匆長辭于世。  

當天接近11點，三毛給母親打了通電話，聊的是治療相關的事，一開始對話還算平和，後來突然說話又急又大聲，聽不清具體內容。  

母親掛了電話還是不放心，凌晨1點特意託了在醫院的好友去看看她，好友後來回憶，去的時候還給三毛帶了牛排和滷蛋，她當時看起來談笑風生，沒什麼異常。  

沒人想到，這會是三毛留在世上的最後片段，1月4日凌晨2點左右，三毛在病房的衛生間裡，用一條肉色絲襪綁在了馬桶上方掛點滴的鐵鉤上，套住頸部結束了生命。  

早上7點醫護人員查房時，發現三毛不在病床上，找到衛生間時，她的身子半懸在馬桶上方，已經氣絕，法醫和警方到場勘驗，確認她死亡多時。  

現場沒有留下任何遺書，沒有隻言片語，警方注意到，衛生間裡有馬桶扶手，要是三毛有求生意念，抓住扶手就能保住性命。  

三毛的父親後來接受採訪時說，他早就隱約有預感，女兒可能會走上和川端康成、海明威一樣的路，他覺得三毛或許是覺得人生這條路已經走得差不多了，心裡一直很寂寞。  

三毛的摯友眭澔平，在她離世前幾天去醫院看過她，三毛還把自己的作品《滾滾紅塵》送給了他，後來眭澔平在這本書裡發現了三毛夾著的最後一封信，信裡寫著「我走了，這一回是真的」。  

三毛離世前還給他打過電話，可惜當時他不在家，電話留言裡只有三毛反覆詢問「你在不在家」的聲音。   關于三毛的死因，有過不少猜測，有人說她是因為《滾滾紅塵》沒拿金馬獎，有人說她思念去世多年的丈夫荷西。  

但眭澔平否認了這些說法，他覺得三毛是受抑鬱癥困擾，手術時用的麻醉藥裡有安眠成分，術後她又吃了安眠藥，這她的精神陷入了恍惚狀態。   三毛的姐姐也說，家人其實早有預感她可能會有這樣一天，但沒想到會是這個時候，住院前她還在規劃後續的事，買了新沙發，約定要去香港頒獎，完全看不出要離開的跡象。

這個寫過《撒哈拉的故事》《夢裡花落知多少》的作家，用文字帶無數人看過世界的精彩，卻在48歲的那個清晨，悄悄告別了這個世界，她的文字永遠留在了紙上，而她的離去，成了無數讀者心中的遺憾。